PCOS
-den komplekse barnløshed

Sygdommen PCOS giver ufrivillig barnløshed og rammer op imod hver 10. kvinde i verden. Det er de samme gener, med forskellig indflydelse hos de enkelte kvinder, der i samspil med miljøfaktorer ødelægger muligheden for at få børn. Fremtidig forskning kan føre til en mere personlig medicinering, som rammer præcis de dele af DNA’et, der er grunden til barnløshed hos den enkelte.

Af Lykke Andreasen, cand.scient. i molekylærbiologi
27.01.2016

Flere studier viser, at 15 procent af alle par i verden oplever ufrivillig barnløshed. Studierne bygger på definitionen WHO, der kategoriserer par som værende ufrivilligt barnløse, når de efter ét års forsøg, stadig ikke er blevet gravide.
En almindelig årsag til kvindelig barnløshed er hormonforstyrrelser og overvægt.
Ofte er der en konkret årsag til barnløsheden, men andre gange er det ikke til at sige, hvorfor reproduktionen slår fejl. En almindelig årsag til kvindelig barnløshed er hormonforstyrrelser og overvægt. Når de to faktorer indtræffer på samme tid, bliver kvinden ofte diagnosticeret med den komplekse betegnelse Polycystik ovarie syndrom, PCOS. I mit speciale undersøgte jeg bestemte gener i kvinder med PCOS for at kortlægge, hvorfor det går galt.

Et almindeligt eksempel: Lotte er en kvinde på 25 år. Med et BMI på 26 er hun lettere overvægtig, men det er ikke noget, hun synes har indflydelse på hverdagen. Da hun var teenager, havde hun mange hudproblemer med akne. De seneste to år har hun prøvet at få børn på naturlig vis, men det er endnu ikke lykkes. Det hjælper heller ikke, at hun kun har menstruation seks-otte gange om året.

Hun har været hos lægen og fået foretaget en masse tests. Ifølge dem har Lotte et forhøjet niveau af insulin i kroppen, hvilket kan skyldes overvægt eller det genetiske ophav. Via en ultralydsscanning er der fundet cyster i æggestokkene. Cyster i æggestokkene består af væskefyldte æg, som ikke modnes ordentligt, fordi der er en ubalance i kønshormonerne. Der har ikke før været tilfælde af uønsket barnløshed i Lottes familie. På grund af det forhøjede niveau af insulin, mangel på menstruation og det faktum at hun har cyster i æggestokkene, diagnosticeres Lotte med Polycystisk ovarie syndrom (PCOS).

Forhøjet insulin er kun en del af PCOS
De seneste 20 år har forskere verden over, prøvet at finde en sammenhæng mellem overvægt og udeblivelse af menstruationer. Grundig forskning og mange uafhængige studier viser, at hver 10. kvinde verden over har PCOS. I Danmark gælder det for mellem fem og ti procent af kvinderne.

Forskere fra Aarhus Universitetshospital og Myosore Universitet i Indien har, uafhængig af hinanden, vist at et forhøjet niveau af insulin har en negativ effekt på menstruation. Det skyldes, at insulin er med til at regulere de kønshormoner, der er den direkte årsag til, at kvinder får menstruation.

Insulins indflydelse på hormonel ubalance bliver understøttet af Klinisk laboratorie afdeling ved Valle de los Pedroches Hospitalet i Spanien. De beskriver, hvordan insulin, ved at binde sig til et bestemt protein, øger mængden af det aktive mandelige kønshormon, testosteron, hvilket resulter i bumser og akne hos kvinder. Yderligere indflydelse af insulin på menstruelle problemer bliver beskrevet af forskere fra Molekylær Medicinsk fakultet ved Nanjing Universitet i Kina. Deres resultater indikerer, at insulinresistens i kroppen resulter i en overkompensation af brug af insulin i æggestokkene, hvilket ender med forøget niveau af testosteron.

Forskning i barnløshed har været koncentreret på at finde faktorer, der influerer på kønshormoner, sæddannelse og modning af kvindens æg. Således har man fundet frem til et begrænset antal steder i det genetiske ophav, der viser sig at være medvirkende årsag til ufrivillig barnløshed.
Hvis en kvinde ikke bliver gravid, når hun taber sig og får sænket niveauet af insulin, er det andre genetiske faktorer der hæmmer muligheden for at få børn.
Insulin er vigtig for mange af kroppens funktioner herunder oplagring af sukker, dannelse af proteiner og fedt samt cellevækst- og udvikling. Insulin spiller altså en stor rolle for kroppen både med hensyn til metaboliske sygdomme som diabetes, åreforkalkninger, og hjerte-karsygdomme og på, at de rigtige celler bliver udviklet.

Men også den måde det enkelte menneske er bygget op på har stor indvirkning på risikoen for forskellige sygdomme. Derfor kan insulin ikke tillægges hele ansvaret for barnløshed.

Hvis en kvinde ikke bliver gravid, når hun taber sig i vægt og får sænket niveauet af insulin i blodet, skyldes det, at hun er genetisk disponeret for andre faktorer, der hæmmer reproduktionen. Dette gælder i øvrigt for langt de fleste sygdomme, hvor ændring af miljø ikke resulterer i helbredelse.

Mennesker er ikke perfekte
For at forstå det, vi i daglig tale kalder for genetikken, skal man forestille sig, at alting består af bogstaver. Både mennesker, dyr og planter er bygget op af bogstaver hvis alfabet bestemmer, hvordan vi udvikler os. Om vi har tykke eller tynde knogler, blå eller grønne øjne, er høje eller lave, har lyst eller mørkt hår. Og om vi kan få børn, er alt sammen bestemt af genetikken.

Det totale alfabet er opdelt i mindre dele, der hver især er vigtige for et fuldendt, reproduktivt individ. Disse mindre dele kaldes for gener og adskilles af dele af alfabetet, som kun fungerer til at adskille de funktionelle dele. Disse adskillelses-monumenter kaldes nonsens-DNA og udgør størstedelen af alfabetet. Det fulde alfabetet fylder to meter, hvis det bliver lagt ud på jorden, og det er altså dette, der udgør alting. I daglig tale kender vi det under betegnelsen DNA.

Som udgangspunkt er alle mennesker sunde og raske, har mulighed for at få børn, gå rundt på to ben og med fuldt funktionsdygtige arme. Som udgangspunkt er der ikke nogen, der er mentalt bagefter eller har for lidt af noget. Men når en proces bliver gentaget, opstår der fejl. Det gælder både, når det er maskiner, der arbejder eller mennesker, der reproducerer sig.

Alfabetet er vores DNA. Byggesten, givet videre fra vores forældre, når æg og sæd mødes i æggelederen. Fra æg og sædcelle møder hinanden til et foster er fuldendt, sker der en masse processer og kopiering af alfabetet med risiko for fejl. Og det kommer ikke bag på os, at der gennem evolutionen af mennesket - en periode på to mio. år (regnet fra homo erectus) kan forekomme fejl.

Der opstår fejl i det alfabet, der som udgangspunkt skulle gøre os fuldendte, og vi ender netop med ikke at være perfekte: At mangle en arm, et ben eller ikke at kunne bruge sanserne.

I andre tilfælde er denne ufuldkommenhed ikke så let at få øje på, fx når det handler om PCOS. I disse situationer er det små ændringer i for eksempel niveauet af hormoner, der ender med at spille en rolle for muligheden for at få børn. Det er ikke alle ubalancer, der er vigtige for os til daglig. Ligesom vores kropstemperatur varierer fra 36-37 grader afhængig af individet, er en ubalance heller ikke nødvendigvis så stringent, at en præcis afvigelse har de store konsekvenser.

Ofte er det en kombination i forskellige dele af DNA'et, der udgør en samlet ubalance i den balance, som er nødvendig for reproduktionen. Og man kan ikke umiddelbart gøre noget for at ændre denne. Ofte er man slet ikke opmærksom på, at den findes. Men hvad nu, hvis man kunne blive opmærksom på denne risiko ved at kigge på generne?

Små ændringer gennem generationer
Forskere indenfor naturvidenskaben har til formål at undersøge, forstå og forklare de biologiske processer, der kan gå galt. Forskere fra São Paulo Universitet i Brasilien fandt i 1999 et område i DNA'et, de mente var afgørende for udviklingen af PCOS. Dette er senere blevet bekræftet af andre studier fra Institut for Genetisk Medicin ved Cattolica Universitet i Italien, der påviste, at specifikke variationer i selvsamme område udgjorde en massiv risiko for udviklingen af PCOS.
Én enkelt ændring i de forskellige områder af DNA'et afgør, om der opstår en ubalance.
Gennem den nyeste teknologi indenfor identifikation af sygdomsområder i DNA'et, har professorer fra Center for reproduktiv medicin ved Shandong Universitets Hospital i Kina i 2011 og professorer fra afdelingen for endokronologi, metabolisme og molekylær medicin USA i 2013, i to forskellige populationer påvist, at én enkelt ændring i disse forskellige områder af alfabet afgør, om en ubalance opstår.

Eftersom de genetiske ansvarsområder i den kinesisk befolkning ikke er blevet påvist i europæiske befolkninger, bør disse resultater blive taget med et vist forbehold. Vi nedstammer alle fra Afrika, og gennem tiden er vi udvandret til hele verden. Derfor deler hele verdens befolkning i større eller mindre grad det genetiske alfabet, og et bestemt nedarvingsmønster kan ses i de forskellige populationer, alt efter hvor gamle de er. At en variation i alfabetet er nok til at være ansvarlig for PCOS er tvivlsomt, grundet kompleksiteten. Dette bakkes op af Medical Universitet i Graz, Østrig. Her er der påvist den samme variation henover befolkninger, men med varierende effekt, grundet forskellige nedarvingsmønstre. Dette taler derfor for, at det er en samling af ændringer, forskellige i hver population, der til sammen giver en negativ effekt.

Kvinder med PCOS er ikke ens
For at undersøge disse områder fik jeg blodprøver fra 400 kvinder med samme symptomer som Lotte og med diagnosen PCOS samt fra 400 kvinder, der ikke havde diagnosen. Blodprøverne blev analyseret for de givne områder, og blev så isoleret fra resten af DNA'et, da det er lettere at kigge på et lille præcist stykke end at sidde med to meters information i hånden.
Ny viden gør kvinder med PCOS mere unikke og personlige.
I de pågældende områder kunne jeg se, at der ikke var den store forskel på alfabetet i de to grupper af kvinder. Der var dog enkelte variationer, der gik igen hos de syge kvinder i forhold til de raske. Disse variationer var spredt fra hinanden, men på en lille afstand - ”mikroalfabetet” - så de ikke udgjorde et problem for videre undersøgelser og analyser.

”Mikroalfabetet” med variationerne, blev separeret og sat i bakterier, da bakterier er supergode til at formere smådele af alfabetet. Herefter blev de humane områder isoleret fra bakterierne og testet yderligere. Til sidst blev mikroalfabeterne sat ind i humane celler for at få en bedre idé om, hvad der foregår, når cellerne har ét alfabet versus et andet. Det viste sig, at det mikroalfabet, der blev taget fra syge kvinder, resulterede i en hormonel ubalance de steder, vi havde forudset, hvorimod mikroalfabetet fra de raske kvinder havde en normal hormonbalance.

Den konkrete nye viden viser, at kvinder, der er diagnosticeret med PCOS ud fra de samme symptomer, ikke nødvendigvis er genetiske ens.

Nogle kvinder har konkrete variationer i den receptor, der binder sig til hormonet LHCG, der resulterer i modning af æg og ægløsning. Andre kvinder med PCOS har variationer i gener, der koder for selve LHCG eller andre hormoner, der spiller sammen med LHCG. Derfor får disse kvinder ikke menstruation så ofte som raske kvinder.

Denne viden gør kvinder med PCOS mere forskellige fremfor bare til en del af en statistik. Det er dog ikke en viden, der isoleret set kan bruges til at helbrede kvinderne, da PCOS, som tidligere nævnt, er kompleks og resultatet af en masse små risikofaktorer, der til sammen udløser sygdommen.
Fremtidig forskning vil formentlig resultere i mere personlig medicinering, som rammer præcis de dele af DNA’et, der ligger til grund for PCOS hos den enkelte.
Ved at opdele kvinderne efter deres risikofaktorer kan man hjælpe med at afdække yderligere, hvordan de kan undgå ydre risikopåvirkninger. Med hjælp fra fremtidig forskning og endnu mere viden, vil medicinalindustrien kunne arbejde på at udvikle en mere personlig medicinering til de ramte kvinder. En medicin, der rammer lige præcis de dele af DNA’et, der ligger til grund for PCOS hos den enkelte kvinde. Dette vil have en bedre virkning fremfor all-around medicinering, der har en bredere, men mindre specifik dækning.

PCOS er en stor samfundsmæssig udfordring, da sygdommen har stor indflydelse på, hvordan kvinder ser sig selv, og på reproduktionen generelt. Men med bedre forståelse og mere forskning i de gener, der er involveret i PCOS, kan kvinderne forhåbentlig få hjælp - til glæde for både dem selv og samfundet som helhed.